組蛋白甲基化通常發(fā)生在 H3 和 H4 的精氨酸 (Arg 或 R) 和賴氨酸 (Lys 或 K) 殘基上。這些精氨酸和賴氨酸都可以被單甲基化或二甲基化，賴氨酸還能再被三甲基化。組蛋白的甲基化修飾受到組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 (HMTs) 和組蛋白脫甲基化酶 (HDMs)調(diào)控。但與乙酰化修飾的生物學(xué)效應(yīng)不同，甲基化后組蛋白賴氨酸殘基可以激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄，這取決于具體的情況 (如甲基化的位點，狀態(tài)等)，例如 H3K4me2/3, H3K36me1/3, H3K79me1/2 和 H4K20me1 與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)，而 H3K9me2/3, H3K27me2/3, H3K79me3 和 H4K20me3 與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。

寫入: 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 (HMTs)

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 (HMTs) 分為兩類：賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (KMTs) 和精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (PRMTs)。

(相關(guān)資料圖)

KMTs 根據(jù)催化結(jié)構(gòu)域序列，可分為含 SET 結(jié)構(gòu)域和非 SET 結(jié)構(gòu)域。SET 結(jié)構(gòu)域是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的重要結(jié)構(gòu)域，也是大多數(shù)轉(zhuǎn)移酶含有的結(jié)構(gòu)域，負責(zé)甲基轉(zhuǎn)移酶的酶促活性，包括 SUV39, SET1, SET2, EZH (著名的 EZH2 就在這個家族啦, 可對 H3K27 進行單，二和三甲基化)，RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) 等家族。而不含 SET 結(jié)構(gòu)域的蛋白較少，如 DOT1L 蛋白。DOT1L 是已知的靶向組蛋白 H3K79 位置的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶。H3K79 位于組蛋白 H3 的球狀結(jié)構(gòu)域中，但它暴露在核小體表面上，在這里它可以被 DOT1L 甲基化。因此，DOT1L 的催化發(fā)生在核小體表面而不是 N 末端尾巴上。

PRMTs 根據(jù)其催化活性可分為三類，催化精氨酸的單甲基化 (MMA)，不對稱 (ADMA) 或?qū)ΨQ二甲基化 (SDMA)。I 型 PRMTs (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 和 PRMT8) 產(chǎn)生單或不對稱二甲基化精氨酸 (ADMA)，II 型 PRMTs (PRMT5 和 PRMT9) 產(chǎn)生單或?qū)ΨQ二甲基化精氨酸 (SDMA)。而 Ⅲ 型的 PRMT7，只產(chǎn)生 MMA。組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶的成員實在不少，并有各自的識別位點，就列在樹上給小伙伴們看吧。

擦除: 組蛋白脫甲基酶 (HDMs)

組蛋白去甲基化酶與轉(zhuǎn)移酶的作用相反。組蛋白去甲基酶既能靶向組蛋白又能靶向非組蛋白底物。目前已經(jīng)鑒定出兩個進化上保守的組蛋白去甲基化酶家族：賴氨酸特異性去甲基化酶 (LSD)和Jumonji C (JMJC)蛋白家族，它們利用不同的反應(yīng)機理來去甲基。LSD 蛋白家族由 LSD1 和 LSD2 組成，它們通過 FAD 依賴的胺氧化反應(yīng) (flavin adenine dinucleotide-dependent amineoxidase) 對單和二甲基化的賴氨酸殘基進行脫甲基化。其中 LSD1 (KDM1A) 是第一個發(fā)現(xiàn)的組蛋白賴氨酸脫甲基酶 (KDM), 催化 H3K4me1/2, H3K9me1/2 的脫甲基化，另外，LSD1 也可以對非組蛋白脫甲基化，如 p53 上的 K370me1 和 K370me2, DNMT1 上的 Lys1096 和 E2F1 上的 Lys185。

而 JMJC 家族催化的脫甲基酶反應(yīng)是一種依賴于鐵 (II) 和 α-酮戊二酸的雙加氧酶 (Fe(II)/α-ketoglutarate-dependent hydroxylase) 反應(yīng)。這使得 JMJC 家族的酶與 LSD 家族不同，能夠脫三甲基賴氨酸殘基。JMJC 家族由 30 個成員組成，目前為止，這些成員中的 18 個已顯示具有組蛋白脫甲基酶活性。因為組蛋白脫甲基化酶的成員也實在不少，就不一一列舉了，小伙伴們可以參考這個表。

讀取：組蛋白甲基化的識別蛋白

甲基化組蛋白的識別是通過具有甲基結(jié)合域的蛋白來實現(xiàn)的，這些結(jié)合域包括 ADD, Ankyrin, BAH, Chromobarrel, Chromodomain, Double Chromodomain (DCD), MBT, PHD, PWWP, TTD, Tudor, WD40 以及 zf-CW。其中含 Chromodomain, MBT 重復(fù)序列，PWWP, Tudor, DCD 蛋白組成了 Royal 超家族。這些域是怎么識別組蛋白甲基化位點呢？許多研究表明，含 Chromodomain 蛋白的 HP1 和 Chd1，分別可以識別 H3K9me 和 H3K27me。而人的 L3MBTL1 蛋白，是已知的轉(zhuǎn)錄阻遏物，以嚴(yán)格依賴組蛋白甲基化標(biāo)記的方式 (如 H4K20me1/2 和 H1K26me1/2) 壓緊染色質(zhì)。L3MBTL1 含有三個 MBT 域，都很重要。例如它的第二個 MBT 結(jié)構(gòu)域?qū)?H1K26me1/2 和 H4K20me1/2 的結(jié)合很重要。含有 PHD 手指基序的 BPTF, RAG2, PYGO 和 ING2 都可以識別并結(jié)合到 H3K4me3。另外，含 WD40 重復(fù)序列的蛋白如 WDR5，可通過與 MLL, RBBP5, ASH2L 和 DPY30 形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，促進組蛋白 H3K4 甲基化。

如同武林高手組合出招一樣，組蛋白甲基化的不同位點和模式可以演化出很多的甲基化修飾模式，增加了受組蛋白甲基化調(diào)節(jié)的基因表達的復(fù)雜性和多樣性。而 HMTs 和 HDMs 小心地維持著組蛋白甲基化的水平，因而也就不難理解它們的失調(diào)與癌癥之間密切的關(guān)系，如組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 NSD1 和 EZH2 在許多腫瘤中過表達，DOT1L 在白血病中有著廣泛的作用等等。組蛋白脫甲基酶 KDM1A, KDM5B 分別在低分化神經(jīng)母細胞瘤和前列腺癌中過表達。LSD1 與 p53 的直接相互作用會降低 p53 的活性，包括 p21 的表達降低，與腫瘤發(fā)生有關(guān)等等。另外，對組蛋白甲基化標(biāo)記的誤讀 (組蛋白甲基化的讀取蛋白活性異常) 也與許多人類疾病有關(guān)，包括發(fā)育異常以及癌癥。因此，這些蛋白質(zhì)的小分子抑制劑是有用的化學(xué)探針或潛在的治療劑。

部分靶向組蛋白甲基化修飾的蛋白抑制劑

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HY-L005 表觀遺傳化合物庫 Epigenetics Compound Library

縮寫：

HMTs: histone methyltransferases

HDMs: histone demethylases

PHD: plant homeodomain

PRMTs: protein arginine methyltransferase

KMTs: histone lysine methyltransferases

DOT1L: Dot1-Like histone methyltransferase

MMA: monomethylarginine

ADMA: asymmetric dimethylarginine

SDMA: symmetric dimethylation

LSD: lysine-specific histone demethylase

KDM: histone lysine demethylases

HP1: heterochromatin protein 1

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